viernes, 30 de marzo de 2012

Terapias Genéticas para el Tratamiento de Lesiones Deportivas














Introducción.

El tratamiento de las lesiones referentes al deporte ha ido mejorando en forma continua en las dos últimas décadas. Técnicas de cirugías mínimamente invasivas, especialmente la artroscopia, nuevos instrumentos, rehabilitaciones modernas, medicaciones, así como el mayor conocimiento acerca de la fisiopatología del trauma ha llevado a la optimización y aceleración en el tratamiento de las lesiones.

A pesar de estos avances, siguen habiendo retos en el tratamiento de las lesiones deportivas originadas en la limitada capacidad de reparación de algunos tejidos del sistema músculo esquelético. Ligamentos, tendones, meniscos y el cartílago articular son tejidos con escaso flujo sanguíneo. Es por esta razón, que los procesos de curación son prolongados y resultan comúnmente en la formación de una cicatriz deprimida o en un defecto de tejido.

Varias citoquinas, o factores de crecimiento se han identificado que afectan al proceso de curación en los diferentes tejidos del sistema músculo esquelético. Los factores de crecimiento son pequeños péptidos que pueden ser sintetizados tanto por las células que residen en el sitio de la injuria (ej. fibroblastos, células endoteliales, células mesenquimales) como por las células del proceso reparador o inflamatorio (ej. plaquetas, macrófagos, monocitos). Ellos están capacitados para estimular la proliferación celular, la migración y la diferenciación, así como la síntesis de la matriz de colágeno. Mientras tanto el efecto estimulador de varios factores de crecimiento sobre diferentes tejidos ha sido demostrado. El código genético de la mayoría de los factores de cre­cimiento conocidos, ha sido determinado mediante el uso de la técnica del ADN recombinarte, median­te el cual podemos ahora producir una gran cantidad de estas proteínas con funciones terapéuticas.

Terapia Genética. La terapia genética es una técnica que se basa en la alteración de la información genética celular. Originalmente, la terapia genética fue concebida para la manipulación de líneas celulares para el tratamiento de algunos desordenes genéticos heredados. La terapia genética se puede aplicar a la medicina del deporte transfiriendo genes específicos que contengan factores de crecimiento o antibióticos, hacia el tejido afectado, por ejemplo. Entonces sustancias terapéuticas pueden ser producidas en forma importante y constante directamente por las células del sitio de la lesión, con concentraciones capaces de mejorar el proceso de curación.

Dos diferentes estrategias básicas para terapia genética local en el sistema músculo esquelético han sido extensivamente estudiadas. Ambos vectores pueden ser inyectados directamente en el tejido huésped (in vivo) o bien las células del tejido dañado son removidas, genéticamente alteradas in vitro y reinyectadas en el sitio lesionado (ex-vivo). Con el método ex-vivo, los factores de crecimiento pueden ser dirigidos con células endógenas capaces de responder a la estimulación y de participar en el proceso de curación en el tejido lesionado.

Tratamiento en las Lesiones Deportivas.
Músculo. La incidencia de lesiones musculares varía dependiendo del tipo de deporte entre un 10 a un 55% del total de las lesiones sufridas. Mientras que las pequeñas lesiones musculares así como esguinces pueden curar completamente, las grandes lesiones mus­culares curan con la formación de un tejido cicatrizal que perjudica la función muscular y puede llevar a contracturas musculares y dolor crónico. Otros problemas se pueden presentar durante los alargamientos de miembros, así como también la necrosis muscular posterior a los síndromes compartiméntales asociados con contracturas isquémicas.

Los factores de crecimiento pueden ofrecer un nuevo camino para el tratamiento de las injurias musculares. Recientes experimentos in-vitro e in-vivo han demostrado el mejoramiento de la curación con los factores de crecimiento, en particular con el factor básico de crecimiento fibroblástico (b-FGF) y con el factor de crecimiento insulino símil tipol (IGF1). Ya se han logrado resultados prometedores con terapia genética en el tratamiento de distrofias musculares tipo Duchenne. Se está investigando ahora técnicas para hacer más eficiente la mejora de la curación en lesiones relacionadas al deporte.


Cartílago. El daño del cartílago articular en la rodilla es un problema frecuente que le sigue a una lesión deportiva. Lleva a una artritis prematura y causa una considerable afectación a la calidad de vida, con enormes gastos en el tratamiento de salud a largo plazo. El cartílago articular de los adultos no posee aporte sanguíneo, drenaje linfático o elementos neuronales y los condrocitos están aislados de la nutrición del liquido articular por su gran matriz extracelular. Por estas razones la regeneración del cartílago articular es muy limitada. Las técnicas quirúrgicas más comunes para el tratamiento del cartílago lesionado son las perforaciones subcondrales o microfracturas, trasplante de condorcitos autógenos o alógenos. Factores de crecimiento que incluyen el BMP-2, el b-FGF, el factor de transformación beta (TGFB), el factor de crecimiento endotelial (EGF), el IGF-1 y proteínas morfogénicas derivadas de cartílago (CDMP) han demostrado ser in-vitro e in-vivo efectos beneficiosos sobre los condrocitos y sobre la curación del cartílago articular.


Ligamento Cruzado Anterior. La lesión del LCA es la segunda lesión ligamentaria mas frecuente de la rodilla y se estiman más de 100.000 rupturas del LCA por año en los EE.UU. Mientras que las lesiones del ligamento colateral medial curan espontáneamente, en la mayoría de los casos el LCA tiene una pobre capacidad de curación. Para restaurar la función normal de la rodilla luego de una lesión del LCA, se necesita una reconstruc­ción quirúrgica con tendones autogénos o alógenos. En las reconstrucciones con material autógeno los injertos hueso-tendón-hueso con tendón rotuliano y con semitendinoso son los elegidos en forma estandarizada. A pesar de los avances importantes de la última década, siguen habiendo desafíos que mejorar y acelerar la curación luego de la recons­trucción del LCA. Debido al proceso de ligamentización, que puede llevar más de 3 años en completarse, el injerto trasplantado atraviesa un periodo de debilidad. Por esta razón la rehabilitación es lenta, aún a los deportistas profesionales se les recomienda un periodo de seis meses postquirúrgico antes de iniciar la práctica competitiva luego de una reconstrucción del LCA.


Menisco. Las rupturas meniscales producidas por fuerzas de torsión o compresión son comunes en el deporte. Diferentes técnicas de reparación que incluyen suturas o grapas se han desarrollado para preservar el menisco pero solo las lesiones del tercio periférico vascularizado pueden curar. Las lesiones de las porciones centrales no curan y llevan a un problema de orden clínico pues aunque se realicen resecciones parciales, con el tiempo esto llevara a le­sión del cartílago y osteoartritis. Luego de una perdida completa del menisco, debido a una lesión extensa o repetidas resecciones, rápidamente se deteriora la función de la rodilla en la mayoría de los pacientes. Sin tratamiento la osteoartritis se instala en 5 a 10 años. El tratamiento luego de la pérdida del menisco se limita al trasplante del mismo con aloinjetos.
Estudios experimentales han demostrado que el proceso de curación de la porción central del menisco puede ser promovida mediante algunos quimiostáticos o estimuladores de la mitosis derivados del coagulo de fibrina, del tejido sinovial, o de factores de crecimiento [factor de crecimiento transformado alfa (TGFa), bFGF, EGF, PDGF-AB].


Hueso. El hueso posee suficiente potencial de curación, y la fijación mecánica es un método adecuado para la curación en la mayoría de las fracturas. Sin embargo en más de un 10% ocurren fenómenos de retardos de consolidación o no-unión luego de un trauma. La no-unión o pseudoartrosis presenta un importante problema que debe ser resuelto mediante sofisticadas técnicas (fijación externa, transporte óseo, injertos óseos, etc.). Otros problemas que ocurren en la medicina del deporte son las fracturas por estres o sobreuso de las extremidades inferiores que corresponden a más de un 15% de todas las lesiones en los corredores. El tratamiento es prolongado y el tiempo de recuperación demanda entre 4 a 12 meses o más.


Para el tratamiento de estas lesiones, las intervenciones biológicas mediante la aplicación de factores de crecimiento específicos que estimulen la producción del hueso han mostrado resultados prometedores. Recientes experimentos in-vivo han demos­trado la habilidad de proteínas morfogénicas (BMPs), especialmente BMP-2, el factor insulino-símil (IGFs) en formar factor de crecimiento beta (TGF-b), para promover la curación ósea. Para mantener niveles suficientes de factores de crecimiento en el sitio fracturado, la terapia genética puede llevar genes específicos hacia el sitio de reparación que continúa produciendo el factor deseado.


La terapia genética derivada del músculo puede abrir otra importante puerta para el tratamiento de defectos óseos, debido a que el tejido muscular ha demostrado competencia osteogénica en respuesta a la estimulación osteoinductiva, y células derivadas del músculo pueden ser usadas para producir proteínas terapéuticas en enfermedades no ortopédicas.


Camino hacia el Futuro.
A pesar que la terapia genética no se ha establecido aun como una terapéutica aceptada, existe un gran potencial para el tratamiento de lesiones músculo-esqueléticas en el futuro. En el ámbito experimental, muchos estudios se han realizado exitosamente para probar la factibilidad de llevar los genes a los diferentes tejidos del sistema músculo esquelético. El mayor obstáculo hoy, parece ser la habilidad de los vectores en llevar los genes efectivos, pero grandes progresos se han reportado en varios laboratorios trabajando en la producción de estos vectores. En general, creemos que la combinación de la terapia genética y la ingeniería genética nos ayudara a crear terapias efectivas para tejidos con poca capacidad de curación (cartílago, menisco, ligamento) y para otros desordenes como pseudoartrosis u osteoartritis, constituyendo un gran avance para el tratamiento y recuperación de lesiones deportivas.

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